Neuroblastoma wraz z grupą pokrewnych guzów należą do najczęstszych nowotworów sympatycznego układu nerwowego u dzieci – trzecia pod względem występowania grupa po guzach mózgu, białaczkach i chłoniakach (T.Klepacka i inni, 2003). Występuje z roczną częstością 9,2 na 1 milion dzieci do 15 roku życia, co stanowi 7,1% wszystkich nowotworów dziecięcych. (K.Kubica; 2003), i 30-50% wszystkich guzów występujących u noworodków. Według danych epidemiologicznych rocznie stwierdza się 6-11 zachorowań na 1 milion dzieci w wieku 0-15 lat, W Polsce rozpoznaje się rocznie 70-80 nowych zachorowań (W.Balwierz, 2004), to jest około 8%, według ośrodków światowych to 10-12% wszystkich rozpoznawanych nowotworów u dzieci i młodzieży. (T.Klepacka i in., 2003). W Stanach Zjednoczonych wykrywa się tę chorobę u 650 dzieci rocznie. (CHMC, Cinciniati, 2005).

Zdecydowana większość bo aż 90% przypadków występuje do 5 roku życia (W.Balwierz, 2004). W 60% nowotwór stwierdzany jest poniżej 2 roku życia, a wyjątkowo rzadko powyżej 19 lat. Płeć reprezentowana jest z jednakową częstością (K.Kubica, 2003). Nerwiak zarodkowy jest wiec najczęstszym poza czaszkowym guzem litym wieku dziecięcego i najczęstszym złośliwym guzem litym u niemowląt (J.Podlęga, 2001).

Nowotwór ten jest o tyle niezwykły, że może szybko rozprzestrzeniać się po całym organizmie, a mimo to ulec spontanicznej regresji u niemowląt poniżej pierwszego roku życia. W przeciwieństwie do niemowląt, postać rozsiana u dzieci starszych jest bardzo trudna do leczenia. Zwojak zarodkowy rozwija się z listewki nerwowej, z której w warunkach prawidłowych powstają nadnercza i zwoje układu współczulnego. Stąd też objawy chorobowe zależne są od różnej lokalizacji guza (J.Podlęga, 2001). Różnorodne umiejscowienie zmiany pierwotnej uwarunkowane jest embriologicznym rozwojem obwodowego układu nerwowego, w którym pierwotne komórki nerwowe wędrują z cewy nerwowej do miejsc przeznaczenia. Ognisko pierwotne pojawia się wszędzie tam, gdzie w organizmie człowieka umiejscowione są anatomiczne struktury obwodowego układu nerwowego i realizowana jest regulacja nerwowa. Jednocześnie pierwotna komórka ma zdolność różnicowania w kierunku neutralnym, zwojowym i osłonkowym, co w pełni realizuje zaprogramowane w organizmie funkcje histologiczno-fizjologiczne budowy i funkcji obwodowego układu nerwowego. W czasie swej wędrówki – początkowo wzdłuż aorty – pierwotne komórki układu nerwowego przywspółczulnego tworzą zawiązki zwojów przykręgosłupowych. Następnie na wysokości początkowego odcinka kręgosłupa lędźwiowego wędrują do nadnerczy płodu. Tam tworzą początkowo skupienia w korze nadnerczy, a następnie formują ich rdzeń (T Klepacka i inni). W trakcie normalnego rozwoju płodu, komórki zwojaka zarodkowego stwierdza się w nadnerczach wszystkich dzieci pomiędzy 17 a 20 tygodniem życia płodowego (J.Podlęga, 2001). Drobne skupienia guzkowe neuroblastów pozostają czasem jeszcze w korze po urodzeniu się dziecka, jednak w większości przypadków ulegają one zanikowi w okresie okołoporodowym.

Wg opracowań Beckwitha i Perrina, w kilkuset autopsyjnych badaniach nadnerczy pochodzących z martwo urodzonych płodów lub okołoporodowo zmarłych wcześniaków jak i donoszonych noworodków stwierdzono w różnych przypadkach obecność przetrwałych guzkowych skupień neuroblastów w korze co określono mianem neuroblastoma in situ, choć nie oznaczało to jednoznacznie klinicznego wystąpienia nowotworu. Komórki pierwotne obwodowego układu nerwowego – neuroblasty, różnicują się w kierunku komórek zwojowych, komórek Schwanna (osłonkowych) i bardziej wyspecjalizowanych komórek chromatoffinowych zdolnych do produkcji i gromadzenia katecholamin, lub tzw. komórek przyzwojowych głównych. Rola tych komórek jest różna w zależności od stopnia dojrzewania i środowiska w którym funkcjonują. Część z nich wydziela czynne aminy biogenne (neurotransmitery). Najbardziej jednoznacznymi do określenia i prześledzenia są neuroblasty obecne w życiu płodowym w przewodzie pokarmowym, które wykazują wówczas aktywność adrenergiczną. W trakcie dojrzewania dochodzi do zmiany ich właściwości i już w okresie noworodkowym wykazują one czynność cholinergiczną. Dojrzewanie bioche­miczne neuroblastów w zasadzie można określić poprzez określanie poziomu hydroksylazy tyrozynowej i b-hydroksylazy dopaminy czyli enzymów biorących udział w syntezie katecholamin. Obydwa enzymy wykazują podwyższony poziom w surowicy krwi pacjentów z NB (T Klepacka i inni, 2003).

NB może rozwijać się więc wszędzie tam, gdzie znajdują się embrionalne komórki części współczulnej układu autonomicznego Najczęstsze umiejscowienie ogniska pierwotnego to okolica zaotrzewnowa (80%), śródpiersie tylne (15%), szyja (2-5%) i miednica (2-5%).

Zdj. 1 Badanie CT jamy brzusznej. W jamie brzusznej widoczna jest rozległa, nieprawidłowa masa, wykazująca powierzchowne zwapnienia. Zmiana o obniżonym współczynniku pochłaniania ma charakter rozległego konglomeratu węzłowego (A. Drellich-Zbroja, 2005)

Zdj. 2 Badanie CT klatki piersiowej. wykazuje obecność rozległej, nieprawidłowej masy guzowatej w śródpiersiu górnym od strony lewej, zawierającej drobne zwapnienia, najprawdopodobniej o charakterze węzłowym.

Neuroblastoma jest nowotworem wieku dziecięcego, w którym występuje mnogość nietypowych, niecharakterystycznych objawów, takich jak: senność, brak łaknienia, bóle brzucha, bladość, osłabienie i drażliwość (W.Balwierz, 2004) oraz kaszel, duszność i anemia (A. Drellich-Zbroja, 2005). Ponadto mogą występować stany podgorączkowe, bóle kończyn i utrata masy ciała. Na uwagę zasługuje encefalopatia móżdżkowa z ataksją i opsoklonią charakteryzująca się występowaniem nieregularnych ruchów gałek ocznych oraz nieskoordynowanych ruchów ciała (K.Kubica; 2003). U starszych pacjentów z tym zespołem, obserwuje się przewlekłe nieprawidłowości neurologiczne, zaburzenia mowy, zmiany w zachowaniu (W.Balwierz, 2004). Wnikanie guza do kanału kręgowego i ucisk rdzenia powoduje dolegliwości bólowe, niedowłady i porażenia kończyn. Guzy miednicy mogą uciskać pęcherz, cewkę moczową i odbytnicę. Zajęcie zwojów współczulnych śródpiersia górnego jest przyczyną zespołu Hornera (zwężenie źrenicy, opadanie powieki, wytrzeszcz gałki ocznej), a masa nowotworowa z powiększonymi węzłami szyi może być przyczyną dysfagii (K.Kubica; 2003). Objawami związanymi z nad­miernym wydzielaniem amin katecholowych są: napadowe pocenie, zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, kołatanie serca i nadciśnienie tętnicze. Symptomami wydzielania jelitowego hormonu wazoaktywnego są wodniste biegunki, bóle brzucha i hipokalce­mia. Najczęstsze objawy kliniczne w zależności od umiejscowienia guza pierwotnego przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 1 Objawy kliniczne w zwojaku zarodkowym: (W.Balwierz 2004)

W czasie porodu u około ²/₃ noworodków z NB nie stwierdza się odchyleń od stanu prawidłowego. U części występuje choroba rozsiana z przerzutami do szpiku kostnego, wątroby i tkanki podskórnej (W.Balwierz, 2004).

Przerzuty NB stwierdza się zależnie od źródła u 60% (W.Balwierz, 2004) lub 75% (A.Drelich-Zbroja i in., 2005) pacjentów już w chwili rozpoznania i dotyczą one głównie kości, węzłów chłonnych i wątroby. Przerzuty do czaszki objawiają się często wytrzeszczem gałki ocznej z okularowym wylewem krwawym.

Zdj. 3 Wytrzeszcz gałki ocznej z okularowym wylewem krwawym. (K Kubica, 2003)

Zdj. 4 Badanie CT głowy. Kości podstawy czaszki oraz kości ciemieniowe wykazują nieprawidłową strukturę z cechami ich przebudowy oraz obecność drobnych zmian osteolitycznych z zatarciem śródkościa. Zmiany te najbardziej zaznaczone są w okolicy czołowej, w obrębie skrzydeł kości klinowych, przy piramidach kości skroniowych i przy guzowatości potylicznej. Na poziomie tych zmian widoczny jest obraz guza przykostnego z drobnymi spikulami kostnymi, prostopadłymi do kości czaszki, widocznymi w częściach miękkich oraz ze zmianami wewnątrzczaszkowymi przylegającymi do blaszki wewnętrznej. Zmiany te ulegają wzmocnieniu kontrastowemu (A. Drellich Zbroja 2005).

Mnogie guzki podskórne są charakterystyczne dla IV fazy podskórnej neuroblastoma u niemowląt. Zajęcie szpiku – nieraz z całkowitą jego metaplazją – symuluje objawy ostrej białaczki (K.Kubica, 2003).

Różnorodność obrazu klinicznego NB i odmienny przebieg tej choroby może mieć swój wyraz w wielu zaburzeniach cytogenetycznych, takich jak:

· delecja krótkiego ramienia chromosomu 1 – alleliczna utrata krótkiego ramienia tego chromosomu jest silnym niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, zarówno u niemowląt jak i u dzieci starszych; delecja ta jest częściej stwierdzana u pacjentów z zaawansowaną chorobą i u tych, u których komórki guza są diploidalne,

· utrata heterozygotyczności długiego ramienia chromosomu 14 – stwierdzana w 25-50% przypadków NB i nie łączy się ze złą prognozą,

· naddatek długiego ramienia chromosomu 17 – daje gorsze rokowanie aniżeli w poprzednim przypadku,

· amplifikacja genu N-MYC – stanowiąca najsilniejszy marker złego rokowania, zwielokrotnienie tego genu znajdującego się na krótkim ramieniu chromosomu 2 łączy się z szybką progresją guza i złymi wynikami leczenia niezależnie od stopnia zaawansowania i wieku dziecka; amplifikację genu N-MYC stwierdza się w około 30% przypadków zaawansowanej NB, 4% – w I i II stopniu INSS oraz u 8% – w IV S.

Zawartość DNA w komórkach NB ma także silne znaczenie prognostyczne. Szczególnie u niemowląt z zaawansowaną chorobą, hiperdiploidia guza występuje z większą częstotliwością i łączy się z dobrą odpowiedzią na chemioterapię nawet wówczas, gdy guz jest nieoperacyjny. U dzieci z diploidalnym lub prawie diploidalnym indeksem DNA komórek guza istnieje większe prawdopodobieństwo rozpoznania choroby w zaawansowanym stadium o złym przebiegu.

Zdj. 5 Uwidoczniony techniką FISH onkogen N-MYC (a) normalne komórki, (b) komórki z amplifikacją. (F.Macdonald, 2004)

Neuroblastoma cechuje się różnorodnością objawów klinicznych. Upodobnia się do innych chorób nowotwo­rowych i nienowotworowych. Różnorodność obrazu klinicznego NB wynika z różnej lokalizacji ogniska pierwotnego, towarzyszących zaburzeń metabolicznych, a również z wielu niecharakterystycznych objawów spowodowanych przerzutami (W.Balwierz, 2004).

Przyjmuje się następujący międzynarodowy system klasyfikacji zwojaków (INSS):

· Stopień I: Guz zlokalizowany ograniczony, całkowicie usunięty, bez cech mikroskopowej pozostałości. Bez wciągnięcia węzłów chłonnych w proces nowotworowy,

· Stopień IIA: Guz zlokalizowany niekompletnie usunięty reprezentatywne nie przylegające węzły chłonne po tej samej stanie mikroskopowo baz zmian,

· Stopień IIB: Guz przekraczający środkową linię ciała, z lub bez zajęcia miejscowych węzłów chłonnych, Powiększone węzły chłonne po przeciwne stronie muszą być mikroskopowo ujemne,

· Stopień III: Nie operacyjny guz jednostronny przekraczający linię środkową ciała lub bez zajęcia regionalnych węzłów chłonnych lub zlokalizowany guz jednostronny z zajęciem węzłów chłonnych po stronie przeciwnej lub guz w Linii środkowej,

· Stopień IV: Każdy guz pierwotny z rozsiewem do odległych węzłów chłonnych kości szpiku kostnego wątroby i innych narządów (z wyjątkiem zmian zdefiniowanych jako stadium IVS),

· Stopień IVS: Zlokalizowany guz pierwotny (jak w definicji dla stadiów I, IIA i IIB z rozsiewem do wątroby skóry, nieznacznym rozsiewem do szpiku kostnego u dzieci poniżej 1 roku życia.

Diagnostyka rozpoczyna się zwykle w momencie pojawienia się klinicznych objawów guza, co wiąże się zwykle z zaawansowanym stadium choroby (T.Klepacka i inni, 2003).

Rozpoznanie stawiamy na podstawie :

- badania histopatologicznego guza i zwiększonego poziomu katecholamin, oraz ich metabolitów w surowicy lub w moczu,

- poprzez stwierdzenie w szpiku kostnym komórek charakterystycznych dla neuroblastoma z równoczesnym stwierdzeniem podwyższonego poziomu katecholamin i ich metabolitów w surowicy lub w moczu.

NB jest jednym z kilku nowotworów występujących u dzieci i charakteryzujących się obecnością małych okrągłych niebieskich komórek. Na podstawie znanych możliwości różnicowania komórek guza i zdolności ich dojrzewania histologicznie i historycznie wyróżnione zostały trzy zasadnicze typy guzów z grupy neuroblastoma (neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma).

Rysunek 1 Diagram przedstawiający terminologie guzów neuroblastoma. Zacienione obszary reprezentują neuroblasty, nie zaciemnione obszary to komponent ganglioneuromy

(modyfied Joshi et al: Cancer 69:2199, 1992)

Trzy wymienione typy oddają histologiczne spektrum samoistnego lub indukowanego stosowaną chemioterapią różnicowania i dojrzewania NB.(T.Klepacka i in., 2003). Do grupy guzów typu neuroblastoma należą guzy ubogopodścieliskowe zbudowane głównie z neuroblastów o różnym stopniu zróżnicowania. W neuroblastoma niedojrzałym, brak jest zróżnicowania w kierunku zwojowym. Czasem te drobne prawie nagojądrzaste lub zawierające śladową ilość cytoplazmy komórki, tworzą charakterystyczne układy współśrodkowe zwane pseudorozetkami. W bardziej dojrzałych postaciach, komórki są wyraźniej zróżnicowane w kierunku zwojowym, zawierają obfitszą cytoplazmę.

Ganglioneuroblastoma jest guzem bogatopodścieliskowym, w którym występują również komórki odpowiadające morfologicznie neuroblastom, dojrzewające neuroblasty oraz w pełni dojrzałe komórki osłonkowe ( lemocyty).

Ganglioneuroma jest dojrzalszą postacia neuroblastoma. Zawiera dojrzałe komórki zwojowe i przeważające w większości guzów liczne komórki osłonkowe (podścieliskowe) oraz dojrzałe wypustki nerwowe.

Klasyfikacja Schimady i wsp. opiera się na ocenie dojrzałości komórek podścieliska, liczby mitoz, cech rozpadu( może podziału jadra komórkowego). jądra komórkowego oraz wieku dziecka.

Duże znaczenie prognostyczne ma oznaczenie surowiczej ferrytyny i określenie liczby kopii N-MYC (przy N-MYC > 10 – rokowanie niekorzystne) (K.Kubica, 2003). Guzy NB, w których nie stwierdza się amplifikacji, ale mające niekorzystną histologię, stanowią również podgrupę o złym rokowaniu (W Balwierz i wsp., 2004).

Lokalizacji ogniska pierwotnego, uwidocznieniu stosunków anatomicznych guza oraz ocenie przerzutów nowotworowych służą:

- zdjęcia RTG jamy brzusznej i klatki piersiowej (częste zwapnienie w obrębie guza),

- USG, CT i MR kanału kręgowego – dla stwierdzenia przerzutów konieczne jest nakłucie szpiku w co najmniej dwóch miejscach,

- tomografia komputerowa, USG wątroby oraz miednicy małej,

- scyntygrafia kośćca – najlepiej z użyciem znakowanej jodem 123-metajodo benzyl-guanidyny jako markera guzów wydzielających katecholaminy (K.Kubica, 2003).

Zdj. 6 USG jamy brzusznej: w obrębie śródbrzusza widoczne liczne, okrągłe, hipoecho­geniczne obszary odpowiadające pakietom powiększonych węzłów chłonnych.

Zalecane badania przed rozpoczęciem leczenia przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 2 Badania diagnostyczne w neuroblastoma

Przed rozpoczęciem leczenia, na podstawie wykonanych badań należy określić stopień zaawansowania klinicznego nowotworu oraz grupę ryzyka .

Jeżeli ze wskazań życiowych konieczne jest natychmiastowe rozpoczęcie leczenia to pełna diagnostyka powinna być zakończona w ciągu siedmiu dni od rozpoczęcia terapii.

Poniższa tabeta przedstawia grupy prognostyczne, które powstały na podstawie oceny całości obrazu i analizie cech klinicznych, patologicznych i biologicznych guzów.

Tabela 3 Rozkład przypisania do grup ryzyka w neuroblastoma (Children’s Oncology Group Neuroblastoma Risk Group Assignment Schema UICC 2005)

Stosowanie powyższych kryteriów i prowadzenie pacjentów zgodnie z ustalonymi zasadami klasyfikacyjnymi, rozszerzonymi też o badania molekularne pozwoli w niedalekiej przyszłości na podsumowanie proponowanych założeń diagnostycznych (T.Klepacka i wsp., 2003).

Leczenie grupy małego ryzyka ogranicza się do operacyjnego usunięcia guza. W II stopniu klinicznego zaawansowania z jednostronnie zajętymi węzłami chłonnymi niektórzy autorzy zalecają krótkotrwałą chemioterapię. Chorzy z objawami sugerującymi penetrację guza do kanału kręgowego wymagają szybkiej diagnostyki i leczenia – laminektomii i napro­mieniania. Szczególnie starannie należy odróżnić IVS stopień zaawansowania klinicznego. Postępowanie terapeutyczne w II i III stopniu zaawansowania zależy od tego czy guz jest operacyjny, czy też nie oraz od obecności amplifikacji onkogenu N-myc. Przy braku amplifikacji po radykalnym usunięciu ogniska pierwotnego terapię można zakończyć. Leczenie chemiczmne zarezerwowane jest dla chorych ze wznową procesu nowotworowego.

U dzieci pośredniego i dużego ryzyka stosuje się skojarzone leczenie chemiczne chirurgiczne i radioterapię. Szczególnie agresywnej chemioterapii wymaga zaawansowana choroba w III a zwłaszcza w IV stadium (K.Kubica, 2003). Obecnie zalecany w Europie protokół leczenia dzieci z NB wysokiego ryzyka składa się z:

- krótko trwającej chemioterapii indukcyjnej o dużej intensywności dawki leków w czasie, te chemioterapeutyki to (cyklofosfamid, winkrystyna, cisplatyna, etopozyd, karboplatyna), podaje się też dodatkowo G-CSF (filgrastim)

- pobrania macierzystych komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej (PBSC),

- próby całkowitej resekcji guza pierwotnego

- terapii mieloablacyjnej z następowym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych,

- radioterapii miejsca w którym znajdował się guz pierwotny.

- terapii choroby resztkowej samą izotreotyniną (6 cykli Roaccutane indukujących śmierć komórki na drodze apoptozy) lub chimerycznymi przeciwciałami anty-GD2; uczulenie komórek immunokompetentnych z receptorem Fc na komórki GD2 pozytywne wywołuje odpowiedź antynowotworową (W.Balwierz, 2004).

Równolegle do leczenia przeciwnowotworowego, muszą być prowadzone różne formy terapii wspomagającej, a po zakończeniu leczenia pacjenci wymagają długotrwałej obserwacji w związku z możliwością nawrotu choroby czy wystąpieniem powikłań (W.Balwierz, 2004).

Rokowanie w NB zależy nie tylko od wieku dziecka, ale także od innych czynników – przede wszystkim genetycznych i molekularnych. Obecnie około 60% wszystkich dzieci z NB może zostać wyleczonych. Wyniki leczenia niemowląt w I-III stopniu za względu na cechy biologiczne guza są dobre. U części niemowląt obserwuje się samoistną regresję choroby. Jednakże pomimo stosowania coraz intensywniejszych programów chemioterapii łącznie z radykalnymi operacjami i przeszczepami komórek krwiotwórczych, rokowanie w leczeniu dzieci powyżej 1 roku życia w IV stopniu zaawansowania i w II i III stopniu z obecnością amplifikacji genu N-MYC stanowiących 50% wszystkich dzieci z NB, są nadal niepomyślne. Tylko około ¹/₃ dzieci należących do tej grupy uzyskuje długie przeżycie (W.Balwierz, 2004).

Wyniki leczenia oceniane są jako dobre w I, II i IVS stopniu zaawansowania klinicznego. Niestety liczba chorych w wyżej wspomnianych stadiach jest niewielka i na negatywne statystyki terapii neuroblastoma wpływają znacząco rezultaty leczenia chorych wysokiej grupy ryzyka, u której występuje jedynie 0‑40% długoletnich przeżyć (K.Kubica, 2003). Nowe strategie leczenia mają na celu poprawienie tych rezultatów.